El templo primitivo constaba de tres naves divididas en 5 tramos la central y 4 la laterales, ya que el tramo inicial de la nave central no se corresponde con las laterales por alojarse la torre en el lado norte. Las tres naves se cubrían con bóvedas de crucería sencilla, quedando separadas por pilares cuadrangulares de cuyas esquinas arrancan los nervios de las bóvedas, con semicolumnas adosadas donde cargan los arcos fajones y formeros. En esta planta primitiva el tercer tramo de la nave central, de anchura ligeramente mayor, funcionaba a modo de crucero no saliente en planta, en cuyos extremos norte y sur se abría dos ingresos denominados de San Antón y del Caritatero. La cabecera, de testero recto, constaba de tres capillas en correspondencia con cada una de las naves. El estudio de las características de este templo inicial permite establecer paralelismos con la iglesia del Monasterio de Nuestra Señora de Rueda, a la que se asemeja en sencillez compositiva, de influencia cisterciense.

La primera ampliación de la colegiata de Santa María, o segunda fase constructiva, consistió en la destrucción de las tres capillas de la cabecera, añadiendo un tramo más que funcionaría como crucero acusado en planta, de mayor anchura que el resto de los tramos, construyendo de nuevo tres capillas rectas que constituirían la nueva cabecera de la iglesia.

En esta nueva planta, el crucero carece de simetría por poseer un tramo más en el lado norte. La parte ampliada se cubrió con crucería sencilla a excepción del tramo central del crucero, que lo hizo con crucería estrellada.

La existencia de pilares de variado perfil en la zona central del crucero denotan la existencia de reformas posteriores a la nombrada: existen en la zona del crucero un pilar cuadrado girado con forma de rombo, con baquetones en las esquinas y el centro de los lados; un pilar octogonal con baquetones y por fin otro pilar octogonal sin ellos, lo que hace suponer una nueva reforma en la que se derribarían de nuevo las capillas de la cabecera para construir un nuevo crucero, cerrado por otras capillas de testero recto en correspondencia con cada una de las naves. Estas capillas probablemente estuvieron proyectadas con mayor profundidad de la que poseen realmente, que es bastante escasa. Las capillas existentes en la actualidad son las siguientes:

 Capilla del Santo Cristo: situada en el lado sur del crucero, contigua a la sacristía baja. Se encuentra cubierta con bóveda de lunetos, decorada a base de lazos entrecruzados don "fondos de lacería con pequeños motivos florales en relieve" (Galiay), de estilo mudéjar, y resultado de una reforma efectuada en la capilla alrededor del siglo XVII y que dejó por encima de la bóveda actual la primitiva bóveda de crucería; la capilla se construyó originalmente en 1522, según aparece en la Capitulación de ampliación, para albergar el sepulcro del Gran Maestre. El arco de ingreso se reformó en el XVIII.

Capilla de Miranda: se trata del brazo sur del crucero, reconvertido posteriormente en capilla; en el muro este se abre un óculo, en origen orientado al exterior, antes de la construcción de la contigua capilla del Santo Cristo.Capilla de San José: muro sur, quinto tramo. Edificada en el siglo XVI bajo la advocación de San Martín, por el obispo Marín García, donde ubicaría su sepulcro. Se cubre con bóveda estrellada, y poseía un óculo gótico y un blasón del obispo en la pared occidental, que quedó tapado por la siguiente capilla.

Capilla del Cristo Caritatero: cuarto tramo del muro sur. Patrocinada su construcción por el canónigo Domingo de Luna y Perandreu para ser enterrado en ella. Pertenece a una época posterior a las anteriores; se cubre con bóveda estrellada, y aprovecha la pared de la capilla de San José, cuyo escudo adorna su pared oriental. Su portada se abre sobre columnas de estilo renacentista.

Capilla de la Reserva: segundo tramo del muro sur, construida a instancia de Don Pedro Navarro, en 1676. Se cubre con bóveda de casquete. Entre esta capilla y la del Caritatero se halla encajonada la puerta sur del Templo.

Capilla de la Vera Cruz: séptimo tramo muro norte. La capilla, construida en 1730, es la mayor del templo. Concebida para albergar la reliquia de la Vera Cruz donada por el Gran Maestre D. Juan Fernández de Heredia. La capilla se prolonga en una especie de ábside. Posee un templete donde se veneraba la reliquia, y una portada barroca cerrada por rejería. La capilla fue reconstruida tras la Guerra Civil.

Capilla del Rosario: sexto tramo del muro norte. Financiada en 1560 por Domingo Cubeles, natural de Caspe, sanjuanista que llegaría a convertirse en obispo de Malta. La capilla se cubre con bóveda estrellada, cuyos nervios descansan sobre ménsulas platerescas decoradas con las cruces de la Orden.

Capilla de San Joaquín y Santa Ana: quinto tramo muro norte. Capilla fundada por Jaime de Luna, cubierta con bóveda estrellada de nervios apoyados en ménsulas con escudos de media luna.

EXTERIOR

A la primera fase de construcción de la iglesia corresponden las portadas de San Antón, ubicada en el muro sur, y que servía de acceso a los habitantes del Barrio de la Muela, y la puerta del Caritatero, en el muro sur, poseyendo ambas la misma disposición a base de una arquivolta en arco de medio punto baquetonado, chambrana sobre ménsulas y flanqueadas ambas portadas por sendos contrafuertes.

La portada del Caritatero se encuentra peor conservada por la construcción de la capilla contigua de la Reserva, que ocultó parte del arranque de la arquivolta; en el lado opuesto se conserva una ménsula con una figura que se tapa los ojos, quizá una representación de la Fe.

Durante la segunda fase constructiva de la iglesia se construyó la fachada principal, uno de los más interesantes ejemplos de portada con escultura monumental en Aragón, semejante a la de la catedral de Huesca, y relacionada con el mecenazgo de D. Juan Fernández de Heredia. La portada se abre en arco apuntado, con tres arquivoltas en degradación con figuras dispuestas radialmente; las jambas albergaban en origen esculturas de los apóstoles, y el parteluz una Virgen con Niño apoyado en su brazo izquierdo. Dos nichos flanquean la portada, que albergaban esculturas sobre ménsulas, bajo doseletes góticos. Las figuras nombradas estaban estilísticamente relacionadas con la escuela francesa, caracterizadas por rostros contundentes, muy expresivos, de cabezas ligeramente mayores que el cuerpo, y cuerpos muy estilizados. La imagen de mayor delicadeza era la de la Virgen en el parteluz; todo este programa iconográfico desapareció tristemente durante la Guerra Civil, siendo la imagen de la Virgen del parteluz una imagen rehecha en época contemporánea.